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Im Jahr 2035 ist der Großteil der Menschheit durch einen Virus dahingerafft. Die Überlebenden vegetieren in Katakomben unter Tage und versuchen durch Zeitreisen in die Vergangenheit herauszufinden, was den Virus verursacht hat. Versehentlich landet James Cole, einer der Zeitreisenden, in einer Irrenanstalt im Jahr 1990. Zwischen Wahnsinn und Wirklichkeit forscht er den Ereignissen um den Virus und der mysteriösen Armee der 12 Monkeys nach. 12 Monkeys beruht auf Chris Markers Kurzfilm Am Rande des Rollfelds (La Jetée), der im Anschluss gezeigt wird.